Clonele dominante profită de stările epigenomice dezvoltamentale pentru a determina ependimomul
Conform nature.com, ZFTA–RELA reprezintă cea mai frecventă alterare genetică observată în ependimomul supratentorial pediatric (EPN) și este suficientă pentru a iniția tumori la șoareci. Deși are un potențial oncogenic, ZFTA–RELA este observată aproape exclusiv în EPN de copil, cu tumori localizate distinct în creierul supratentorial al sistemului nervos central.
👉 Testarea ipotezei privind riscul de transformare în timpul dezvoltării cerebrale
Am propus că modulele specifice de cromatină accesibile în timpul dezvoltării cerebrale ar expune programele de linie celulară distincte la un risc direct de transformare prin ZR. Pentru a testa această ipoteză, am efectuat secvențiere combinată a cromatinei accesibile prin assay-ul mononuclear pentru transpozase și ARN (snMultiome) al cortexului cerebral în dezvoltare la șoareci, comparativ cu EPN-urile induse de ZR la șoareci și oameni. Am demonstrat că programele specifice de linie dezvoltamentală prezente în celulele progenitoare tranzitorii și reglate de factorii de transcripție ai familiei PLAG/L erau expuse riscului de transformare neoplazică.
Legarea acestei rețele de cromatină de către ZR sau alte motive ale familiei PLAG/L care țintesc oncoproteinele de fuziune a condus la o accesibilitate persistentă a cromatinei în locuri oncogenice și la exprimarea onco-genelor. Analiza între specii a EPN ZR la șoareci și oameni a relevat o heterogenitate semnificativă a tipurilor celulare, indicând o diferențiere neurogenică și gliogenică incompletă, cu un procent redus de celule asemănătoare progenitorilor sau celule gliale radiale care au stabilit o ierarhie celulară tumorală presupusă.
👉 Identificarea clonelor neoplazice și rolul stărilor epigenomice în progresia tumorii
Studiile de trasare a liniei în vivo au identificat clone neoplazice care au dominat agresiv creșterea tumorii și au stabilit întreaga ierarhie celulară EPN. Aceste descoperiri identifică stările epigenomice dezvoltamentale care sunt critice pentru transformarea condusă de oncoproteinele de fuziune și arată cum aceste stări continuă să contureze progresia tumorii.
